2025年世界肺癌大會（WCLC）于當(dāng)?shù)貢r間9月6日至9日在西班牙巴塞羅那召開。大會期間，山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院王琳琳教授以口頭報告的形式公布了DLL3靶向抗體偶聯(lián)藥物（ADC）SHR-4849（IDE849）在復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌患者中的首次人體Ⅰ期研究結(jié)果（摘要號：OA06.01）^[1]。結(jié)果顯示^[1]，SHR-4849在復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌患者中展現(xiàn)出可耐受且可控的安全性特征。此外，SHR-4849在≥2.4mg/kg劑量水平下展現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性，尤其在二線治療人群中表現(xiàn)出令人鼓舞的療效。

2025 WCLC現(xiàn)場圖：王琳琳教授進(jìn)行口頭匯報

01?研究背景

小細(xì)胞肺癌（small cell lung caner，SCLC）是一種具有高度侵襲性的神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC），二線治療方案有限，且患者預(yù)后較差。δ樣配體3（Delta-Like Ligand 3，DLL3）是Notch信號的抑制性配體，在SCLC及其他NEC中高表達(dá)，顯示出其作為SCLC治療潛在靶點(diǎn)的前景。SHR-4849（IDE849）是一種ADC藥物，由人源化抗DLL3 IgG1單克隆抗體、通過可裂解連接子與DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑有效載荷偶聯(lián)而成。在臨床前研究中，SHR-4849能夠顯著抑制不同DLL3表達(dá)水平的人肺癌細(xì)胞系增殖，并表現(xiàn)出較強(qiáng)的旁觀者殺傷效應(yīng)；在DLL3陽性異種移植瘤模型中，該化合物對腫瘤生長也表現(xiàn)出顯著且持續(xù)的抑制作用^[2]。本研究是SHR-4849在復(fù)發(fā)性SCLC患者中的首次人體Ⅰ期研究。

02?研究方法

本研究是一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽的Ⅰ期臨床研究（NCT06443489，圖1），納入經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性SCLC及其他DLL3表達(dá)陽性的NEC患者（經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療后疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)）。

研究設(shè)計包含劑量遞增階段和擴(kuò)展階段。在劑量遞增階段，SHR-4849每三周靜脈輸注一次，劑量范圍設(shè)計為0.8mg/kg至5.0mg/kg。劑量擴(kuò)展階段選取的劑量水平為：2.4mg/kg Q3W、3.0mg/kg Q3W及3.5mg/kg Q3W。在劑量遞增階段，僅4.2mg/kg劑量組發(fā)生1例劑量限制性毒性（DLT）事件。研究主要終點(diǎn)為安全性、最大耐受劑量（MTD）或最大給藥劑量（MAD）與Ⅱ期臨床研究推薦劑量（RP2D）；次要終點(diǎn)為療效、藥代動力學(xué)與免疫原性。至2025年6月20日，所有劑量組的中位隨訪時間為3.5個月。

圖1. 研究設(shè)計

03研究結(jié)果

1患者基線

截至2025年6月20日，共有100例患者接受至少一次SHR-4849治療，其中0.8mg/kg組1例，2.4mg/kg組25例，3.0mg/kg組29例，3.5mg/kg組42例，4.2mg/kg組3例。各組基線特征如下（表1）。

表1. 患者基線特征

2安全性

SHR-4849在復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌患者中表現(xiàn)出可耐受且可控的安全性特征。

3臨床療效

在≥2.4mg/kg劑量組中，SHR-4849對SCLC表現(xiàn)出良好的抗腫瘤療效。納入療效分析人群（n=71）的客觀緩解率（ORR）為73.2%，疾病控制率（DCR）為93.0%；二線治療人群（n=35）的ORR為77.1%，DCR達(dá)97.1%（圖3）；合并腦轉(zhuǎn)移患者（n=18）的ORR為83.3%，DCR為100%（圖4）。

圖3. SCLC的腫瘤療效

圖4. SCLC合并腦轉(zhuǎn)移的腫瘤療效

≥2.4mg/kg劑量組的總體治療人群（n=86）的中位無進(jìn)展生存期（PFS）為6.7個月，6個月PFS率為55.3%；二線治療人群中（n=42）的中位PFS尚未達(dá)到，6個月PFS率為59%（圖5）。

圖5.SCLC人群PFS

4?藥代動力學(xué)

在2.4至4.2mg/kg劑量范圍內(nèi)，SHR-4849的平均半衰期為10.2至11.5天。在2.4mg/kg劑量下，ADC最低暴露量（Cmin）大于腫瘤靜態(tài)濃度（TSC，3.0μg/mL），表明該劑量是一個臨床起效劑量。在2.4至4.2mg/kg劑量范圍內(nèi)，游離載荷（游離毒素）的暴露量均維持在較低水平，其平均半衰期為4.4至5.2天（圖6右）。

圖6.藥代動力學(xué)

04?研究結(jié)論

SHR-4849（IDE849）在復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌患者中表現(xiàn)出可耐受且可控的安全性特征。劑量≥2.4mg/kg的SHR-4849顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性，尤其在二線治療中表現(xiàn)突出。目前本研究仍在進(jìn)行長期療效和安全性的評估。

參考文獻(xiàn)：

1. Linlin Wang, et al. A first-in-human phase 1 study of SHR-4849 (IDE849), a DLL3-directed antibody-drug conjugate, in relapsed SCLC. 2025WCLC, OA06.01.

2. 2024 AACR. Abstract 3146.

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